L'Ateneo senese è una delle prime università nate in Italia, con un anno di fondazione che risale al 1240.

Poco dopo la sua nascita, emerge la volontà di dotare lo "Studium Senense" di un'istituzione che permetta agli studenti di conciliarele esigenze dello studio con quelle del soggiorno. Nel 1392 il vescovo di Siena suggerisce la nascita di un luogo in cui gli studenti dell'Università possono soggiornare e così viene fondata la Domus Sapientiae, con un atto reso ufficiale nel 1408.

Nel 1416 la Casa della Sapienza apre finalmente i battenti con l'ingresso dei primi dieci studenti, di cui addirittura uno proveniente dall'isola di Maiorca. Con il tempo, la residenza diventa un ambito luogo di studio e di soggiorno, il numero degli stranieri aumenta e importanti autorità italiane ed europee scrivono le "commendatizie" per presentare i loro validi studenti. Come testimonia l'archivio di Stato di Siena, hanno scritto il re del Portogallo, il conte Guido d'Urbino, l'imperatore Federico III, il cardinale Iacopo Ammannati.

La Casa della Sapienza era un luogo ambito anche se il tenore di vita tenuto era decisamente modesto. Contenute erano le spese per gli arredi, ma non quelle per il vitto degli studenti, che potevano fare anche richieste particolari per i tipi di carne. Con il passare degli anni e con l'aumentare degli ospiti, diventarono sempre più rigide le norme di comportamento all'interno del Collegio. Controlli disciplinari sugli studenti che tenevano un comportamento aggressivo, ma anche per evitare che lo studente, senza aver conseguito il titolo, lasciasse il collegio per andare a terminare gli studi in altra Università, come la rivale Pisa. In questo caso, allo studente che intendeva portarsi dietro libri e vestiti, veniva chiesta la garanzia di un fideiussore che garantisse il ritorno dello studente ed anche la risoluzione di eventuali debiti.

La Domus Sapientiae viene soppressa all'inizio dell'800, l'Università si sposta nell'attuale palazzo del Rettorato, che, con il passare del tempo, diventerà l'attuale Ateneo internazionale moderno. Il Santa Chiara - Scuola Superiore dell'Università di Siena che ha recentemente acquisito la sede del Refugio, grazie a un accordo con i Conservatori Riuniti - riprende le antiche attività della Domus Sapientiae. Essa tende a rinnovare all'interno dell'Università di Siena quella tradizione di studi interdisciplinari e di generazione di nuove discipline che fu una delle principali caratteristiche dell'Università del Medio Evo.